새로운 줄기세포 유도인자 발견

 

-국내 연구팀 부작용 없는 줄기세포 유도인자 발굴-

 

국내 연구진이 골수로부터 혈관으로 줄기세포 이동을 유도하는 약물을 발견하였다. 이번 연구결과는 심혈관계 치료와 예방을 위한 약물 개발의 새로운 표적이 될 것으로 기대된다.

 

아주대학교 박상규 교수와 부산대학교 권상모 교수가 주도한 이번 연구는 미래창조과학부 바이오?의료기술개발사업 지원으로 수행되었으며, 연구결과는 줄기세포 분야 국제 저명 학술지인 Stem Cells에 11월 19일자 온라인판에 게재되었다.

     * (논문제목) Tauroursodeoxycholic acid, a bile acid, promotes blood vessel repair by recruiting vasculogenic progenitor cells
      - (제1저자) 조진구 (차의과학대학교 박사과정)
      - (공동 제1저자) 이준희 (부산대학교 박사과정)
      - (교신저자) 박상규 교수 (아주대학교 약학대학 약학과 부교수)
      - (공동 교신저자) 권상모 교수 (부산대학교 의과대학 부교수)

     * Tauroursodeoxycholic acid (TUDCA): ursodeoxycholic acid(UDCA)에 타우린이 결합된 상태로서 인체 내에는 소량의 TUCDA가 존재하는 것으로 알려져 있다.

 

 식생활의 서구화 및 고령화 사회 진입으로 인하여 중증 만성질환으로 부각되고 있는 허혈성 혈관질환 환자가 지속적인 증가 추세를 보이고 있다.

 연구팀은 허혈성 혈관질환에서 혈관의 재생을 근원적인 치료의 축으로 인지하였다. 기존의 치료법인 약물과 수술/시술 요법은 만족스러운 치료법이 되지 못하고 있는 실정이고, 대안으로 혈관줄기전구세포를 이용한 치료가 병행되고는 있지만 실제로 혈액 내 줄기세포가 손상된 부위로 스스로 찾아가는(동원) 비율이 낮아 치료효과는 기대치에 비해 그리 크지 않다는 것에 주목하였다.

 

 골수로부터 줄기세포를 이동 시킬 수 있는 약물의 경우 G-CSF가 대표적이기는 하나 침습적이고 염증 세포까지 이동을 유발하는 단점이 있다.
    * G-CSF: 과립구 촉진제로서 호중구의 생성과 활성화를 자극하는 물질

 이와 관련 본 연구팀은 혈관내피전구세포(EPC)를 말초혈액(human peripheral blood) 및 제대혈(cord blood)로부터 분리 및 배양하는 것을 완료하였고, 다양한 분석을 통해 분리된 세포가 EPC임을 검증하였다. 또한 본 연구가 지향하는 목적에 대한 선행연구로 내인성 화합물을 이용하여 EPC를 효과적으로 이동 유발할 수 있는 화합물을 성공적으로 스크리닝하였다.

 

 그 화합물은 간에서 콜레스테롤을 바탕으로 생산되어 쓸개에 저장된 후 분비되는 TUDCA로 밝혀졌다. 내인성 화합물인 TUDCA를 이용하여 말초혈액 및 제대혈을 통해서 EPC가 이동하여 혈관복원능이 올라가는 것을 확인하였다. 또한, 다양한 실험을 통해서 TUDCA가 세포막을 통해 세포질 안으로 들어가 신호전달 단백질을 활성화시킴으로써 세포를 조절하는 것을 확인 할 수 있었다.
     *  Endothelial Progenitor Cell (EPC-혈관내피전구세포): 골수 유래의 혈액에 존재하는 줄기세포로 알려져 있으며 사이토카인과 성장인자 등의 작용으로 골수에서 동원되고 새로운 혈관형성(혈관발생)에 사용되는 것으로 알려져 있음

 

 이번 연구는 골수로부터 말초혈액(peripheral blood)으로, 효과적이며 부작용이 없는 줄기세포 이동 유도제(stem cell mobilizer)로 기능을 할 것으로 기대된다.

 

 박상규 교수는 “이번 연구는 기존 치료법에서 제시되는 것과 달리 인체 내 존재하는 담즙산을 이용하여 효율적이고 부작용이 없는 자가 줄기세포 치료에 응용할 수 있을 것이다.” 라고 연구의의를 밝혔다.

 

연 구 결 과 개 요

 

1. 연구 배경
  식생활의 서구화 및 노령화 사회 진입으로 인한 허혈성 혈관질환 환자가 증가 추세를 보이고 있으나 근본적인 치료법이 개발되지 않은 상태이며, 세계적으로 혈관질환 관련 치료제 시장의 경우 연간 30억 달러에 이르지만 국내 혈관 질환 관련 신약개발 현황은 아직 초보 수준에 머무르고 있다. 따라서 새로운 줄기세포 신약개발은 반드시 필요하며, 허혈성 혈관질환 치료제로서 자가 줄기세포를 동원시킬 수 있는 약물의 발굴이라는 측면에서 본 연구가 중요한 의의를 가질 수 있다.

 

2. 연구 내용
  본 연구팀은 EPC의 성장을 촉진하는 내인성 화합물로 담즙산의 일종인 TUDCA를 발굴하였으며 세포막에 존재하는 OATP2 채널을 통해 세포 내로 침투되는 것을 확인하였다. 이를 통해 TUDCA가 실제로 혈관 내피세포에서 어떠한 세포 신호전달 경로를 거쳐서 혈관형성을 촉진시키는 지를 분석한 결과 세포내 주요 증식 신호 전달인자를 활성화 시키는 것을 확인할 수 있었다.

 

 또한, 혈관 내피세포에 VEGF와 TUDCA를 농도별로 처리했을 시에 혈관내피전구세포의 이동 능력이 TUDCA의 농도에 의존적으로 진행되는 것을 확인하였고, 특히 단백질 분해효소의 일종인 FAP의 증가를 통해 이동 능력이 촉진됨을 알 수 있었다.

 또한 다양한 실험 방법을 이용하여 EPC의 이동 능력을 분석하였다. 그 결과 TUDCA가 세포신호전달자에 의존적으로 EPC의 이동 능력을 유도하는 것으로 판명하였고, 혈관형성을 위한 세포의 튜브 형성능(tube formation) 역시 동일한 결과를 얻을 수 있었다.

 

 이에 따라 실제로 혈관 형성을 관찰하기 위해 다양한 실험을 한 결과 TUDCA에 의해 혈관 형성이 촉진되는 것을 확인할 수 있었다.

* Endothelial Progenitor Cell (EPC-혈관내피전구세포): 골수 유래의 혈액에 존재하는 줄기세포로 알려져 있으며 사이토카인과 성장인자 등의 작용으로 골수에서 동원되고 새로운 혈관형성(혈관발생)에 사용되는 것으로 알려져 있음

* OATP2: 스타틴계 등과 같은 다양한 음이온계 약물들을 세포질 안으로 들여보내는 수송체 단백질

* Fibroblast Activation Protein(FAP): 단백질 분해 효소로써 세포의 증식 및 이동을 가속화하는 역할을 하는 것으로 알려져 있음.

* Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF): 혈관세포 성장 인자로써 혈관의 신생 및 성장에 관련한 역할을 하는 것으로 알려져 있음.

 

3. 기대효과
  본 연구는 골수로부터 말초혈액으로 줄기세포의 동원을 유도하는 약물의 개발로 인해 허혈성 질환을 타겟으로 한 조직재생의 새로운 기전 규명 및 허혈성 심혈관질환 치료제로서의 새로운 신약 개발에 대한 가능성을 제시할 수 있을 것으로 기대하며 스텐트에 코팅함으로써 혈관형성을 촉진하여 혈관 재협착을 억제하는데 유용하게 응용될 수 있을 것으로 기대된다.

 

용 어 설 명

 

 

1. Stem Cells 誌
 ○ 의학 분야 국제학술지(IF=7.133, 분야내 상위 11.1% 2013년 기준)

 

2. Tauroursodeoxycholic acid (TUDCA)
 ○ ursodeoxycholic acid(UDCA)에 타우린이 결합된 상태로서 인체 내에는 소량의 TUCDA가 존재하는 것으로 알려져 있다. 또한 화학적 샤페론으로 상당히 안전한 구조를 가지고 있다.

 

3. G-CSF
 ○ 과립구 촉진제로서 호중구의 생성과 활성화를 자극하는 물질로 알려져 있으며 특히 항암치료 후 과립구 회복을 증가시키고 감염으로 인한 위험을 감소하기 위해 투여되며 보통 IV나 SC로 투여된다.

 

4. 혈과내피전구세포(EPC)
 ○ 골수 유래의 혈액에 존재하는 줄기세포로 알려져 있으며 사이토카인과 성장인자 등의 작용으로 골수에서 동원되고 새로운 혈관형성(혈관발생)에 사용되는 것으로 알려져 있다.

 

연 구 결 과 문 답

 

이번 성과 뭐가 다른가		혈액 내 담즙산은 상당히 많은 양으로 존재하고 있으나 현재까지 담즙산과 줄기세포의 상관관계가 전혀 연구된 바가 없다. 본 연구를 통해서 담즙산의 한 성분인 TUDCA가 줄기세포 유도제로써 기능한다는 사실을 최초로 증명하였다.
어디에 쓸 수 있나		허혈성 혈관 질환에 부작용 없이 자가 줄기세포의 치료 효과를 극대화하기 위해 적용될 수 있을 것으로 기대한다.
실용화를 위한 과제는		미국에서 현재 쉽게 구매할 수 있지만 한국에서는 신약개발 과정을 거쳐야 하는 다소 복잡한 과정이 남아있다.
연구를 시작한 계기는		줄기세포의 치료효과는 다양한 질환에서 증명되었지만 줄기세포의 체외 배양의 문제, 안전성의 문제, 수의 문제 등으로 인해 많은 난관이 있다. 여기에 힌트를 얻어 골수에서 줄기세포를 말초혈액으로 이동시킬 수 있는 내인성 화합물을 찾고자 하였고 주목할 만한 후보군을 찾던 중 TUDCA라는 물질을 찾게 되어 이를 시작할 수 있었다.
에피소드가 있다면		TUDCA의 효능을 찾던 중 CD34+cell과 MSC 및 EPC에서의 유전적 발현의 차이가 있어 이것이 과연 진짜 mobilization의 기능과 부합이 되는지 판단하기 어려웠다. 왜냐하면 관련 논문에 따른 근거가 부족하였다. 그러나 여러 가지 실험적인 방법으로 확인한 결과 이를 증명할 수 있었다. 또한 IRB를 얻어 실제 human bone marrow를 수급하는 과정에서도 원활하게 얻지 못하여 계속 실험이 지연되는 과정 속에서도 최선을 다하는 연구진이 있어 실험을 종료 할 수 있었다.

 

 

그 림 설 명

 

 

 

그림. Mouse에 TUDCA를 경구투여 시 줄기세포로 인한 혈관 생성 및 복원
  Mouse 허혈성 질환을 유도 한 이후 TUDCA를 경구 투여했을 시 혈관의 복원이 이루어져 혈관이 재생성 되어 정상적인 혈류의 흐름을 보여줌.

 

 

 

박상규 교수[교신저자] 이력사항

 

1. 인적사항

○ 소속 : 아주대학교 약학대학 약학과        

○ 전화 : 031-219-3453

○ E-mail : sgpark@ajou.ac.kr

2. 학력

○ 1990～1997 성균관대학교 생물학과 학사

○ 1997～1999 성균관대학교 생물학과 석사

○ 1999～2005 서울대학교 약학대학 약학과 약학 박사

 

3. 경력사항

○ 2007～2009 서울대학교 병원 Clinical Research Institute 임상 조교수

○ 2009～2010 서울대학교 융합과학기술원 겸임 교수

○ 2009～2014 차의과학대학교 의생명과학과 조교수/부교수

○ 2014～현재 아주대학교 약학대학 약학과 부교수

 

4. 세부전공 : 의약학

 

5. 연구지원 정보

○ 2012～현재 : 미래창조과학부?한국연구재단, 바이오?의료기술개발사업

 

 

조진구 [제1저자] 이력사항

 

1. 인적사항

○ 소 속 : 차의과학대학교 의생명과학과

○ 전 화 : 031-219-3491

○ 이메일 : hemi-ine@hanmail.net

 

2. 학력

○ 2003～2009 단국대학교 자연과학대학 분자생물학 학사

○ 2009～2011단국대학교 자연과학대학 분자생물학 석사

○ 2011～현재차의과학대학교 의생명과학과 박사 과정

 

3. 경력사항

○ 2014～현재 아주대학교 약학대학 약학과 연구원

 

4. 세부전공 : 암학 및 암줄기세포

 

5. 수상실적

○ 한국생물과학협회, 우수포스터상 (2013)

○ 한국생화학분자생물학회 동계 학술대회, 우수포스터상 (2014)

 

 

권상모 교수[공동 교신저자] 이력사항

 

1. 인적사항

○ 소속 : 부산대학교 의학전문대학원 생리학교실

○ 전화 : 051-510-8075

○ E-mail : smkwon323@pusan.ac.kr

 

2. 학력

 

○ 1991～1997 고려대학교 유전공학과 학사

○ 1997～1999 한국과학기술원 (KAIST) 생명과학과 석사

○ 2000～2004 동경대 의학계열 병인병리학 박사

 

3. 주요 경력사항

○ 2006～2008 일본 이화학연구소 (RIKEN) 연구원

○ 2008～2009 일본 도카이대학교 의대 조교수

○ 2009～2010 차의과학대학교 의생명과학과 조교수

○ 2010～현재 부산대학교 의학전문대학원 생리학교실 부교수

 

4. 세부전공: 혈관재생, 줄기세포, 생리학

 

5. 연구지원 정보

○ 2010～현재 : 미래창조과학부?한국연구재단, 바이오?의료기술개발사업

 

 

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전재표 기자 su1359m@hanmail.net
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